MicroRNA

Apr 18, 2023

Parasites & Vectors volume 16, Número do artigo: 184 (2023) Cite este artigo

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A esquistossomose é uma doença parasitária grave, mas negligenciada em humanos, que pode levar à fibrose hepática e à morte. As células estreladas hepáticas (HSCs) ativadas são os principais efetores que promovem o acúmulo de proteínas da matriz extracelular (MEC) durante a fibrose hepática. A expressão aberrante do microRNA-29 está envolvida no desenvolvimento de doenças fibróticas. No entanto, pouco se sabe sobre o papel do miR-29 na fibrose hepática induzida por Schistosoma japonicum (S. japonicum).

Os níveis de microRNA-29a-3p (miR-29a-3p) e Roundabout homólogo 1 (Robo1) foram examinados em tecidos hepáticos durante a infecção por S. japonicum. O possível envolvimento da via de sinalização miR-29a-3p-Robo1 foi determinado. Usamos camundongos knock-in condicional MIR29A e camundongos injetados com um miR-29a-3p agomir para investigar o papel do miR-29a-3p na fibrose hepática induzida por esquistossomose. As contribuições funcionais da sinalização de miR-29a-3p-Robo1 na fibrose hepática e na ativação de HSC foram investigadas usando HSCs primárias de camundongo e a linhagem de células HSC humanas LX-2.

MiR-29a-3p foi regulado negativamente em humanos e camundongos com fibrose induzida por esquistossomo, e Robo1 foi regulado positivamente em tecidos hepáticos. O miR-29a-3p teve como alvo o Robo1 e regulou negativamente sua expressão. Além disso, o nível de expressão de miR-29a-3p em pacientes com esquistossomose foi altamente correlacionado com a veia porta e o diâmetro da espessura do baço, que representam a gravidade da fibrose. Além disso, demonstramos que a elevação eficiente e sustentada de miR-29a-3p reverteu a fibrose hepática induzida por esquistossomose. Notavelmente, mostramos que o miR-29a-3p direcionou Robo1 em HSCs para prevenir a ativação de HSCs durante a infecção.

Nossos resultados fornecem evidências experimentais e clínicas de que a via de sinalização miR-29a-3p-Robo1 em HSCs desempenha um papel importante no desenvolvimento da fibrose hepática. Portanto, nosso estudo destaca o potencial do miR-29a-3p como intervenção terapêutica para esquistossomose e outras doenças fibróticas.

A esquistossomose é uma das doenças infecciosas tropicais mais prevalentes, mas negligenciadas, e afeta mais de 230 milhões de pessoas em 78 países, incluindo crianças e adultos jovens [1]. As duas espécies mais importantes que causam doença hepática em humanos são Schistosoma mansoni e Schistosoma japonicum (S. japonicum) [2]. A principal patologia da esquistossomose induzida por S. japonicum é a formação de granulomas e fibrose induzidas pelo ovo. Os vermes adultos fêmeas que vivem nas veias mesentéricas do hospedeiro depositam numerosos ovos, a maioria dos quais fica presa no tecido hepático através do sistema venoso portal, causando uma reação granulomatosa e fibrose [3]. A fibrose hepática e a consequente hipertensão portal são as principais causas de mortalidade associadas a esta doença crônica [4]. Elucidar os mecanismos que resultam na fibrose hepática pode levar a estratégias de intervenção mais eficazes para a esquistossomose e uma variedade de doenças fibróticas.

As células estreladas hepáticas (HSCs) são os principais efetores de vários tipos de fibrose hepática [5], incluindo a fibrose hepática induzida por infecção esquistossoma [6]. As HSCs quiescentes são células perisinusoidais residentes localizadas no espaço subendotelial entre os hepatócitos e as células endoteliais sinusoidais, e essas células são caracterizadas pela presença de gotículas citoplasmáticas de vitamina A [7]. Após a ativação, as HSCs gradualmente se transformam em miofibroblastos proliferativos, contráteis e fibrogênicos [8]. A lesão hepática estimula uma variedade de citocinas e fatores de crescimento que ativam HSCs para produzir α-actina de músculo liso (α-SMA) e secretar excesso de matriz extracelular (ECM), o que resulta em fibrose hepática [9, 10]. Foi demonstrado que a infecção por esquistossoma ativa HSCs distribuídas na periferia de granulomas induzidos por ovos [11]. Estudos anteriores sugeriram que o fator transformador de crescimento-β1 (TGF-β1) era a citocina efetora da fibrose hepática induzida por esquistossomose, e continua sendo a citocina fibrogênica clássica conduzindo a ativação de HSCs [12,13,14]. Bloquear a ativação de HSCs tornou-se uma das principais estratégias para intervenções terapêuticas para fibrose hepática [15].