Lisossomal

Apr 13, 2023

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 2654 (2023) Citar este artigo

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A esteatohepatite não alcoólica (NASH) tem recebido grande atenção devido à sua alta incidência. Aqui, mostramos que a proteína transmembrana 5 associada aos lisossomos (LAPTM5) está associada à progressão da NASH por meio de extensa análise bioinformática. O nível de proteína de LAPTM5 tem uma correlação negativa com o escore NAS. Além disso, a degradação de LAPTM5 é mediada por meio de sua modificação de ubiquitinação pela ubquitina ligase E3 NEDD4L. Descoberto por experimentos conduzidos em camundongos machos, a depleção específica de hepatócitos de Laptm5 exacerba os sintomas de NASH em camundongos. Em contraste, a superexpressão de Laptm5 em hepatócitos exerce efeitos diametralmente opostos. Mecanicamente, o LAPTM5 interage com o CDC42 e promove sua degradação de maneira dependente do lisossomo sob a estimulação do ácido palmítico, inibindo assim a ativação da via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno. Finalmente, a superexpressão hepática de Laptm5 mediada por adenovírus melhora os sintomas acima mencionados em modelos NASH.

A esteatohepatite não alcoólica (NASH) é patologicamente caracterizada por esteatose hepática, balonização dos hepatócitos, inflamação lobular e hepática e fibrose intersticial1,2. Como uma das principais causas de progressão da cirrose e do carcinoma hepatocelular (CHC), a NASH é responsável por uma em cada cinco pessoas com doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e estima-se que afete aproximadamente 25% da população adulta mundial, de acordo com dados recentes relatórios3,4. Infelizmente, medidas terapêuticas eficazes para proteger contra o desenvolvimento e progressão da NASH permanecem limitadas e, até agora, nenhuma terapia farmacológica aprovada pela FDA está disponível5,6. Os alvos moleculares da NASH têm atraído cada vez mais atenção devido à sua boa perspectiva de aplicação terapêutica7.

Nos últimos anos, o papel da regulação relacionada ao lisossomo na progressão da doença tem sido objeto de estudos ativos. Na verdade, os lisossomos supostamente não funcionam apenas para degradar e reciclar resíduos celulares, mas são organelas-chave que estão implicadas na degradação de proteínas, detecção de nutrientes, imunidade inata e adaptativa8,9. Até agora, foi comprovado que os lisossomos interagem com várias vias de sinalização e regulam a progressão de várias doenças, como aterosclerose, doenças neurodegenerativas, distúrbios autoimunes e distúrbios de armazenamento lisossômico. Enquanto isso, acredita-se que a degradação de proteínas modulada pelo sistema de proteostase seja uma plataforma atraente para o direcionamento de drogas e desempenhe um papel importante em uma ampla gama de atividades fisiológicas humanas10,11.

A família LAPTM, que consiste em LAPTM4A, LAPTM4B e LAPTM5, tem sido intensamente estudada nos últimos anos por causa de seus papéis no transporte de proteínas e na degradação dos lisossomos e pode servir como um alvo especial para a intervenção em doenças. A proteína transmembrana 5 associada aos lisossomos (LAPTM5) pertence à família de proteínas transmembrana endossomal/lisossomal tardia12 e foi inicialmente identificada como um regulador da homeostase proteica13,14 e um modulador das vias de sinalização inflamatória15. O LAPTM5 melhora a hipertrofia cardíaca modulando a atividade da via de sinalização MAPK16. Nossas pesquisas anteriores17,18 e estudos de outros pesquisadores19,20 mostraram que a ativação da via de sinalização MAPK estava intimamente relacionada ao desenvolvimento e progressão da NASH. Com base em alguns achados preliminares, este estudo foi conduzido com a hipótese de que o LAPTM5 está envolvido na progressão da NASH.

Neste estudo, demonstramos que a expressão da proteína de LAPTM5 foi significativamente regulada para baixo nos fígados de indivíduos com NASH humano e modelos de NASH de camundongo. A depleção de LAPTM5 em hepatócitos exacerbou significativamente a esteatose hepática, a inflamação e a fibrose em modelos de NASH induzidos por dieta com alto teor de gordura e colesterol (HFHC), enquanto a superexpressão de LAPTM5 em hepatócitos atrasou e mitigou substancialmente as alterações patológicas anteriores. Além disso, descobrimos que LAPTM5 poderia interagir diretamente com a proteína Cell Division Cycle 42 (CDC42) e a superexpressão de LAPTM5 promoveu a degradação lisossômica do mesmo na circunstância de estimulação com ácido palmítico. Por outro lado, a expressão de CDC42 foi significativamente aumentada quando a expressão de LAPTM5 foi diminuída, o que foi confirmado em tecidos NASH murinos e humanos. Como resultado, o efeito protetor de LAPTM5 na deposição e metabolismo lipídico nos hepatócitos e a inibição da ativação da via de sinalização MAPK podem ser significativamente abolidos pela superexpressão de CDC42. Além disso, a deposição de lipídios nos hepatócitos devido ao knockout de LAPTM5 foi significativamente suprimida pelo knockdown de CDC42, sugerindo que LAPTM5 regula a progressão da NASH modulando a expressão da proteína de CDC42 para mediar a atividade da via de sinalização MAPK. A terapia mediada por adenovírus também pode melhorar consideravelmente os sintomas de NASH. Coletivamente, esses achados revelaram que o LAPTM5 mecanisticamente atua como um regulador da progressão da NASH e, clinicamente, também pode servir como um indicador da progressão da NASH e um alvo para o tratamento da NASH.